Instytut Fizyki

KontaktGrudziądzka 5, 87-100 Toruń
tel.: +48 56 611 3310
fax: +48 56 622 5397
e-mail: ifiz@fizyka.umk.pl

Przełom w badaniach nad zjawiskiem ferroptozy opublikowany w Nature Chemical Biology

obrazek: dr Karolina Mikulska- Rumińska [fot. Andrzej Romański]
dr Karolina Mikulska- Rumińska fot. Andrzej Romański

Multidyscyplinarny zespół naukowców, w skład którego wchodzi dr Karolina Mikulska-Rumińska z Katedry Biofizyki Instytutu Fizyki UMK, dokonał przełomowego odkrycia związanego z procesem ferroptozy wskazując na kluczową rolę tlenku azotu (NO) w regulacji śmierci komórek na drodze ferroptozy w warunkach prozapalnych. Wyniki badań ukazały się w prestiżowym czasopiśmie Nature Chemical Biology.

Przedmiotem prowadzonych badań zespołu, w skład którego wchodzi dr Karolina Mikulska-Rumińska, było zjawisko ferroptozy. Zespół rozpoczął współpracę w 2016 roku i od tego czasu opublikował kilka przełomowych prac dotyczących procesu ferroptozy m.in. w CELL, Journal of Clinical Investigation czy w JACS. W skład zespołu wchodzi kilka niezależnych grup, eksperymentalnych i teoretycznych, z różnych dyscyplin naukowych m.in. chemii, fizyki, biologii czy medycyny. Do zespołu należy jeden z najbardziej znanych światowych autorytetów w dziedzinie medycyny i biologii wolnych rodników, Valerian Kagan. Silnym atutem grupy jest również dostęp do pacjentów wynikający ze współpracy z lekarzami ze szpitala UP Medical Center w Pittsburghu.

Ferroptoza jest niedawno (2012) zidentyfikowaną formą śmierci komórkowej, która charakteryzuje się rosnącym poziomem nadtlenków lipidów, czyli procesem, w którym wolne rodniki „kradną” elektrony z lipidów, powodując uszkodzenie komórek. Została ona zidentyfikowana jako mechanizm śmierci komórek w chorobach Parkinsona i Huntingtona oraz sepsie. Odgrywa również istotną rolę w leczeniu nowotworów i może przyczyniać się do degradacji tkanki w urazie mózgu, chorobach nerek i astmie. Ferroptoza budzi zainteresowanie wśród naukowców, ale wciąż jest jeszcze słabo poznanym procesem.

Najważniejszymi elementami każdego organizmu żywego są molekuły. Molekuły kontrolują czynności życiowe wykonując przy tym wiele złożonych operacji tj. komunikacja czy przekazywanie podstawowych sygnałów między komórkami. Szczególnie ważne dla prawidłowego funkcjonowania organizmu są białka. 

W przypadku ferroptozy kluczową rolę ogrywają dwa białka, PEBP1 oraz lipoksygenaza, które na skutek oddziaływania tworzą kompleks stanowiący maszynę inicjującą peroksydację lipidów a w efekcie śmierć komórki. Istnienie tego komplesu zostało po raz pierwszy odkryte w 2017 (publikacja autorstwa wspomnianego zespołu  w CELL). 

Mechanizm inicjujący ferroptozę może zostać zaburzony na skutek oddziaływania substratu kompleksu PEBP1-lipoksygenza z tlenkiem azotu. Doświadczenia na myszach z niedoborem białka produkującego tlenek azotu, w warunkach prozapalnych urazu mózgu, potwierdziły zmniejszoną odporność myszy na indukowaną farmakologicznie ferroptozę.

Najnowsze wyniki badań dotyczące tego zagadnienia zostały opisane w artykule Redox lipid reprogramming commands susceptibility of macrophages and microglia to ferroptotic death na łamach Nature Chemical Biology.

Opis do galerii zdjęć:
Komputerowy model kompleksu PEBP1-lipoksygenaza (PEBP1-15LOX, współrzędne obu białek uzyskane metodami krystalografii) wraz z miejscem katalitycznym w skład którego wchodzi jon żelaza (oznaczony jako różowa sfera) kowalencyjnie związany z histydynami i izoleucyną z lipoksygenzy (zielone aminokwasy). Na niebiesko wyświetlono aminokwasy, które zlokalizowane są przy wejściu do tunelu w lipoksygenazie, który otwiera się na skutek oddziaływania z tlenkiem azotu. W kolorze pomarańczowym wyśwtelone są aminokwasy, które stabilizują oddziałanie tlenku azotu z białkiem w miejscu kataliczytnym białka, do którego przychodzi substrat. Żółta, przerywana linia wskazuje ścieżkę tlenku azotu wewnętrz lipoksygenazy.

 

pozostałe wiadomości

galeria zdjęć
Komputerowy model kompleksu PEBP1-lipoksygenaza (PEBP1-15LOX, współrzędne obu białek uzyskane metodami krystalografii) wraz z miejscem katalitycznym w skład którego wchodzi jon żelaza (oznaczony jako różowa sfera) kowalencyjnie związany z histydynami i izoleucyną z lipoksygenzy (zielone aminokwasy). Na niebiesko wyświetlono aminokwasy, które zlokalizowane są przy wejściu do tunelu w lipoksygenazie, który otwiera się na skutek oddziaływania z tlenkiem azotu. W kolorze pomarańczowym wyśwtelone są aminokwasy, które stabilizują oddziałanie tlenku azotu z białkiem w miejscu kataliczytnym białka, do którego przychodzi substrat. Żółta, przerywana linia wskazuje ścieżkę tlenku azotu wewnętrz lipoksygenazy.  [fot. dr Karoluna Mikulska-Rumińska]